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      行业资讯|罕见病基因治疗已进入再度繁荣阶段


      基因治疗是将正?;蚧虼兄瘟谱饔玫幕蛲ü欢ǚ绞降既肴颂?,以纠正或补充基因缺陷及异常所带来的疾病的治疗方案。遗传病、罕见病治疗是基因治疗的重要应用方向,目前已经获批上市的基因疗法多围绕这两点展开。但由于价格高昂、监管有待完善、竞争激烈以及适应症有限,基因治疗行业在业界广泛关注的同时也伴随争议?;蛄品壳暗挠τ冒ǖセ蛞糯?、血友病、眼科及部分神经退行性疾病,发病/治疗机制相对明确的多基因遗传病以及癌症的治疗研究。下文就治疗领域的药物临床试验进展情况进行了一定的整理和分析。

      截至20199月,以lentivirus为载体的体外基因治疗临床试验共有115项,以rAAV为载体的体内基因治疗临床试验共有190项。以ZFN、TALENCRISPR-Cas技术作为基因编辑工具的临床试验共32项,大部分针对肿瘤的治疗。

      在罕见病/遗传病治疗领域,有4项研究是使用rAAV作为载体的体内基因编辑试验,另外5项为体外基因编辑试验(未使用慢病毒作为基因编辑工具的递送载体)。在正在进行中的基因治疗临床试验中,约58%期研究、33%期研究,期临床试验占比大约9%。

      目前正在进行的以慢病毒为载体的体外基因疗法临床试验共有55项,多数集中于X-连锁严重联合免疫缺陷、镰刀型红细胞贫血、血友病、粘多糖贮积症(MPS)以及溶酶体贮积症等遗传病的治疗。


      rAAV基因递送治疗临床试验概况

      在不同血清型中,研究最为充分的AAV2AAV8最多地被用于临床试验。由于rAAV的不同血清型天然存在对于特定组织和器官的靶向性,目前大多数基于rAAV的基因治疗集中于对肝脏、横纹肌和中枢神经系统的特异性靶向。

      多种天然AAV衣壳蛋白均可传输至肝脏,该载体在治疗A型血友病、B型血友病、家族性高胆固醇血症、鸟苷酸转糖化酶缺乏症和Crigler-Najjar综合症中发挥作用.

      AAV8AAV9可以针对全身多种肌肉类型,用于治疗杜氏肌营养不良(DMD),以及运用心脏中与某些信号通路和代谢相关的特定基因如SERCA2a治疗心脏衰竭等。


      AAV为载体的体内基因疗法临床试验统计(截至201811月)(来源:Nature


      从上图可以看出,临床开发中rAAV的基因递送治疗中,很大一部分作用于中枢神经系统,包括脑以及眼球。眼球是一个相对分隔的器官,血眼屏障的存在使得rAAV病毒直接眼底注射即可达到基因递送的效果,且治疗所需病毒载体数量较少,不会导致炎症性免疫反应,减少了由于抗体中和或免疫反应引起的疗效降低。

      目前针对眼部进行基因治疗临床试验的适应症包括先天性黑朦、遗传性脉络膜视网膜营养不良、全色盲和Leber遗传性视神经病变(LHON)。

      相比之下,大脑更加复杂,体积相对较大,因此脑实质直接注射rAAV会导致rAAV的局部分布。

      对于如帕金森症这类致病区域相对明确的神经系统疾病,核壳区域使用rAAV即为理想治疗方法。另外,鞘内注射病毒至脑脊液间隙也可获得更广泛的中枢神经分布,但相对风险较大。

      AAV9AAVrh.10可以穿越血脑屏障,因此可用其将基因传递至神经元和胶质细胞。目前已经有研究证明了全身性rAAV治疗中枢神经系统疾病的疗效,包括脊髓型肌萎缩症(SMA)、肌萎缩侧索硬化症、卡纳文病等适应症。


      基因编辑临床试验汇总

      由于基因编辑技术本身较新,机制并非完全揭示,脱靶效应并非完全可控,出于安全性的考虑,即便在科研领域引起了极大的关注和广泛的研究,基因编辑技术真正在临床当中应用仍然相对有限。

      截至目前,在临床试验中可查的三种基因编辑技术分别为ZFN (14),TALEN( 3),CRISPR (15),其中ZFN的大部分临床试验针对HIV感染(8项试验,CCR5作为靶点),TALENCRISPR的大部分临床试验集中在多种癌症的治疗领域(13项),并且中国的临床试验总数在全球名列前茅。

      在罕见病/遗传病治疗领域方面,ZFN5项试验全部被Sangamo公司囊括,适应症包括B型血友病、MPS以及地中海贫血和镰状细胞?。ㄓ?/span>Bioverativ赛诺菲子公司合作进行)。

      CRISPR-Cas9相关试验共四项,3项为针对血液疾病的体外治疗,其唯一的体内治疗研究针对先天性黑朦。



      罕见病/遗传病基因编辑临床试验汇总



       数据来源:clinicaltrials.gov,探针资本


       

      首例CRISPR体内基因编辑药物治疗原理(来源:Editas官网)

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